LENFOMA DÜNYASINDA  SINIFLAMLARIN SONU GELECEK Mİ?

[Kadri Yamaç, 2011]

Lenfoma sınıflamaları hematologlar ve patologlar açısından öğrenilmesi ve uygulaması zor tablolar oldular.  Sadece son yarım yüzyıla bakarsak Rappaport (1956), Kiel (1974), Lukes ve Collins (1974), IWF (1982), REAL (1994) ve WHO (2001 ve 2008) sınıflamaları lenfoma gündeminde sürekli ön sıralarda yer aldı.  Her birisi farklı yaklaşımları temel alırken terminolojileri kavramak bile kolay değildi. Neyse ki yirminci yüzyılın ilk yarısındaki sınıflama gayretleri artık sadece lenfoma tarihine ilgi duyanların merak konusu.

Elbette hiç kimse sürekli değişen ve birbiriyle uyum sorunları olan sınıflamalarla uğraşmak istemiyor. Ancak lenfoid sistem hücrelerinin çok karmaşık kökenleri, immünofenotipik özellikleri ve moleküler genetik alanındaki gelişmeler doğal bir biçimde lenfoma sınıflamaları çabalarını da teşvik ediyor.

Günümüz lenfoma sınıflamalarda yer alan hastalık sayısı oldukça artmış durumda. Aslında artık sınıflama yapmak yerine hücre kökeni, morfolojisi, immünofenotipik, genetik ve klinik özellikleriyle çok farklı lenfoid sistem hastalıkları sırayla tanımlanıyor. 2008’de güncellenen WHO sınıflaması oldukça kapsamlı, anlaması rahat ve uygulanabilirliği yüksek, ama kabul edelim ki bu da henüz yolun sadece bir aşaması. Lenfoma dünyası belki her on yılda, hatta belki daha kısa süreler içinde, yepyeni lenfomaların bu listeye girdiğine tanık olacak. Moleküler genetiğin önemli olacağı bir dönem bizi bekliyor.

Sınıflamalar tarihine bakış

Lenfoma konusundaki ilk bilgilerimiz evvelki yüzyıla dayanır. İlk kez 1832’de bir İngiliz hekim tarafından “On Some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen” başlıklı bir makaleyle altı kişide tanımlanan bir hastalık daha sonra onun adıyla anılmaya başlandı. Bu hastalık Hodgkin lenfomadır. Tanımlayan kişi de zamanının önde gelen patologlarından olan Thomas Hodgkindir. Thomas Hodgkin o yıllarda hastalığın inflamatuvar olduğunu  düşünmüştü.

Aslında lenfoma tarihinde bunun da öncesi var. 1806’da  Fransız hekim Jean Louis Alibert ilk mycosis fungoides hastasını duyurmuştu.

Yirminci yüzyılda lenfoma sınıflama çabalarından birisi 1934 yılında Amerika’dan geldi. American Registry of Pathology hücre morfolojisini temel alanLenfatik ve Retiküler Tümörlerin Sınıflaması başlıklı bir sınıflama yaptı. Bunu Robb-Smith (1938), Gall ve Mallory (1942), Jackson ve Parker (1939, ve 1947) izlediler. Bu dört sınıflama da morfolojik temele dayanan çalışmalardı.

1940’lardan aklımızda kalanları hatırlayacak olursak o yıllarda küçük hücreli lenfomaların  lymphosarcoma ve büyük hücreli olanların reticulum cell sarcomaolarak adlandırıldıklarını görürüz. Bu terimler kısa zaman sonra tamamen ortadan kalktılar.

Henry  Rappaport 1956 yılında yeni bir sınıflama yaptı. Bu da morfolojiye dayalıydı; sitolojiyi ve dokunun yapısını göz önüne almaktaydı. Nodüler ve diffüz lenfomalar olarak yaptığı iki temel ayırım klinisyenler bakımından yol gösterici idi.

Rappaport sınıflamasında tümör hücreleri büyüklük ve morfoloji olarak normal lenfositlere benziyorsa iyi diferansiye lenfositik, lenfositlere benzeyen ancak nükleusu angule ve irregüler ise az diferansiye lenfositik,  normal lenfositin 2-3 misli büyüklükte ve bol sitoplazmalı ise makrofajlara  benzetilerek histiyositik, eğer lenfosit ya da histiyositlere benzetilememiş ise undiferansiye olarak adlandırılmıştır.

Rappaport sınıflaması 1970’lere kadar yaygın kullanıldı. Ancak Rappaport kısa sürede güncelliğini yitirmekte gecikmedi.Çünkü örneğin Rappaport’un Diffüz Histiyositik Lenfoma dediği şey aslında bir lenfosit tümörü olup diffüz büyüyen büyük hücreli lenfomaydı.

Lenfoid sistemin biyolojisi aydınlanmaya başlayınca sınıflamalara yaklaşımın da değiştiği görüldü.  Lenfoma dünyası 1974’te Lukes ve Collins ile Kielsınıflamalarıyla tanıştı. 1974-76 yılları en lenfoma sınıflamalarında en yoğun çalışmaların yaşandığı dönem sayılabilir. British National Lymphoma Investigation (1974),  World Health Organization (1976) ve Dorfman (1974) da yine bu dönemin ürünleri oldular.

Lukes ve Collins o zamanın mevcut immün sistem bilgilerini lenfoma ile korele etmeyi denediler. Sınıflamada T ve B lenfosit lenfomaları üst başlıklarını kullandılar.

Kiel sınıflaması da morfolojiyi ve immünolojiyi esas almıştı. Kiel sınıflaması daha çok Avrupa’da kullanıldı. Bu sınıflama Almanya’nın Kiel üniversitesi Patoloji Enstitüsünden Profesör Karl Lennert tarafından yapılmış ve adını da bu kentten almıştır. Kiel sınıflaması 1974’te açıklandı, 1988’de güncellendi.

Lenfoma sınıflamaları 1980’lerin başı itibariyle çok karışık durumdaydı. Lukes ve Collins ya da Kiel yaygın kullanım bulamıyor, araştırmalarda ya da tedavi sonuçlarının karşılaştırılmasında sorunlar yaşanıyordu. 1982’de NCI (National Cancer Institute) tarafından IWF (International Working Formulation) sınıflaması oluşturuldu. IWF, lenfomaları düşük dereceli, orta dereceli, ve yüksek dereceli olmak üzere prognostik bir sınıflama altında topladı. Oluşturduğu toplam on alt grubu da A harfinden J harfine kadar etiketledi. Bu listeye göre A,B,C düşük dereceli, D,E,F,G orta dereceli, H,I ve J yüksek dereceli lenfomların karşılığı oldular.

IWF lenfoma klinisyenlere büyük kolaylık sağladı. Ancak kısa sürede IWF de güncelliğini yitirdi. Pek çok lenfoma tipi bu sınıflarda doğru yere oturamıyordu.

Çok geçmeden Asya’dan 1, Amerika’dan 6, Avrupa’dan 10 kuruluşu temsil eden toplam 19 hematopatolog (International Lymphoma Study Group, ILSG) tarafından  1994’te yayımlanan REAL (Revised European-American Lymphoma Classification) sınıflaması geldi. REAL o ana kadar yapılan tüm lenfoma sınıflamalarından çok başka bir bakış açısına dayandırıldı. REAL ile lenfomaların dereceler ya da görünüşler gibi giderek zorlayıcı ve gerçekçi olmayan üst başlıklarda toplanmasından vazgeçildi. Her bir lenfomaya ayrı odaklanıldı. Her bir lenfoma tipinin morfoloji, immunfenotip, genetik ve klinik özellikleri göz önüne alındı. Klinik uygulamaya yönelik olmak hedeflendi.

WHO SINIFLAMASI

2001 WHO (World Health Organization) sınıflaması 1994 tarihli REAL sınıflamasını temel almıştır. İki temel ilkeyi gözetir: lenfomaları hücre kökenlerine göre sınıflara ayırmak ve birbiriyle örtüşmeyen ve klinik olarak anlamı olan farklı hastalıkları tanımlamak. Bu hastalıklar da yine REAL’e benzer biçimde morfoloji, immunfenotip, genetik, moleküler ve klinik özellikleri göz önüne alınarak yapıldı. WHO sınıflaması 2008 yılında güncelleştirildi

WHO sınıflaması yaygın kabul gördü. WHO ile çok uzun zamandır klinisyenler ve patologların dünyanın farklı yerlerinde başka terminolojilerle ve sınıflamalarla yaşadıkları sorunu çözme yolunda belki de atılmış en önemli adımdır. Sınıflamaların Sınıflamasını (!) yapmaya varacak derecede mizahileşen uzun öykü sona ermiştir.

Uzun öykü sona erdi diyoruz, ama 2008 WHO sınıflamasında henüz sınıflanamayan ve sınır (borderline) olarak belirtilen hastalıklar var. Örneğin:

  • Diffüz Büyük Hücreli Lenfoma ile Burkitt Lenfoma arasında kalan ve sınıflanamayan B Hücreli lenfomalar
  • Diffüz Büyük Hücreli Lenfoma ile Klasik Hodgkin lenfoma arasında kalan ve sınıflanamayan  olgular.

WHO SONRASI NE OLACAK?

Morfoloji ve immünofenotip lenfomaların tanısında hala çok önemli. Geleceğin ne olacağını bilmek olanaksız, ancak görünen o ki moleküler genetik bilgiler bilinen lenfoma türlerini alt dallara ayıracak.  Belki de tamamen genetiğe dayalı sınıflamalar yapılacak.

Örnek vermek gerekirse; DNA Mikroarray teknolojisi bu alanda büyük gelişmelere ön ayak olacak gibi görünüyor. Nitekim Diffüz Büyük Hücreli Lenfoma’nın (DLBCL) bir kısmının hücre kökeninin Germinal Merkez B hücrelerinden bir kısmının ise aktive B lenfositlerden köken alıyor olması bu lenfomaya bakışımızı ciddi değiştirecektir. Çünkü GM ile Post-GM kökenli olanların 5 yıllık sağkalımlarında GM lehine belirgin olumlu fark vardır. Hiç kimse daha fazla lenfoma türü istemiyor olsa bile sadece bu örnek bile bundan böyle DLBCL’yı tek bir hastalık olarak göremeyeceğimizi işaret ediyor.